2022-03-15 10:07
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化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)技術(shù)要求（征求意見稿）中，穩(wěn)定性研究技術(shù)要求中提到：“穩(wěn)定性考察初期和末期進(jìn)行無菌檢查，其它時(shí)間點(diǎn)可采用容器密封性替代。容器密封性可采用物理完整性方法（例如壓力/真空衰減等）進(jìn)行檢測，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。"
在產(chǎn)品生命周期中不同階段對CCIT的要求。實(shí)際生產(chǎn)和操作過程中如何滿足這些要求呢？目前市場上有哪些方法可供選擇？不同的產(chǎn)品如何選擇合適的檢測方法呢？本篇將圍繞這些內(nèi)容展開進(jìn)一步的討論。
1、常見的容器密封完整性驗(yàn)證方法主要有如下幾種：
1.1 微生物侵入實(shí)驗(yàn)法驗(yàn)證密封完整性：
往產(chǎn)品容器內(nèi)灌入培養(yǎng)基并按常規(guī)方式壓塞，軋蓋，滅菌后冷卻備用。將冷卻后的容器倒置并將瓶口完全浸沒于高濃度的運(yùn)動(dòng)菌液中，如大腸埃希菌，銅綠假單胞菌或粘質(zhì)沙雷菌，4小時(shí)后，將容器外表面消毒并培養(yǎng)，看是否有挑戰(zhàn)性細(xì)菌在容器內(nèi)生長。
1.2 飽和鹽水法測試密封性：
有些產(chǎn)品可以做鹽水滲入試驗(yàn)：在玻璃瓶灌入注射用水，并按常規(guī)方法密封（壓塞、軋蓋），此后，將其倒置于一盛有飽和鹽水的托盤內(nèi)，是膠塞及鋁蓋全部進(jìn)入飽和鹽水中。將其放入滅菌設(shè)備并按常規(guī)的滅菌程序滅菌，分析瓶中內(nèi)容物是否含氯化鈉檢查密封完整性。
1.3 亞甲基藍(lán)溶液法：
取適當(dāng)數(shù)量的玻璃瓶，在玻璃瓶中灌入注射用水，按常規(guī)方法壓塞、軋蓋。膠塞及樣品的處理最好模擬實(shí)際生產(chǎn)工藝。將樣品倒置，放入裝有一定濃度亞甲基藍(lán)溶液的容器中，使其完全浸沒。將容器放入真空箱中抽真空，維持一段時(shí)間，真空箱恢復(fù)至常壓，繼續(xù)維持一段時(shí)間。取出，用水沖洗瓶外，目檢。亞甲基藍(lán)溶液不得滲入瓶內(nèi)。
開發(fā)階段的容器密封完整驗(yàn)證方法有時(shí)也用于生產(chǎn)過程中的檢測。
2、常見的密封完整性檢查方法主要有如下幾種：
2.1 利用染色浴測試密封性：
在高溫滅菌箱滅菌之后，染色浴的測試可以在滅菌腔室內(nèi)進(jìn)行（如果技術(shù)條件允許的話），也可在另一個(gè)可以調(diào)整壓力的容器中進(jìn)行。將容器完全浸沒在染色浴，并且存在負(fù)壓的環(huán)境中。如果該容器有裂縫，空氣就會從瓶中溢出，當(dāng)容器表面有正壓時(shí)，染色溶液會從裂縫進(jìn)入瓶內(nèi)部。通過目檢剔除變色的容器。
對于小批量產(chǎn)品，染色浴是一個(gè)相對經(jīng)濟(jì)的做法，不需要很多技術(shù)儀器，而且可以檢出較大的泄漏。然而，該方法具有如下缺點(diǎn)：
●必需對染色浴的溶液（染色物）進(jìn)行控制，維護(hù)，并在使用后，以適當(dāng)?shù)姆绞脚欧牛苑檄h(huán)保的要求。此外，應(yīng)確定清潔步驟，以便可靠的清除染色物的殘留；
●如果是棕色玻璃，那么此方法的靈敏度較差，結(jié)果較難確認(rèn)；
●如果該測試是在另一個(gè)可調(diào)壓力的容器中進(jìn)行，過程比較復(fù)雜，包括抽真空、加壓（每次需要30分鐘）以及產(chǎn)品轉(zhuǎn)移、測試等步驟；
●染料被稀釋或隨著時(shí)間褪色；
●存在微生物污染風(fēng)險(xiǎn)，在容器上的裂痕須較大，才能在目檢中檢出，微小而不易檢出的染色溶液滲漏，可導(dǎo)致微生物或化學(xué)污染。
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